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病毒,那条静止的河流

病毒有毒吗?病毒算是生命吗?病毒是怎样让人生病的?有药物能杀死病毒吧?病毒跟病菌有什么区别?读了那么多谈冠状病毒的文章,可你真的了解病毒吗?本文或许能帮你重新认识病毒。
 
撰文 | 叶盛(北京航空航天大学结构生物学教授、北航大数据精准医疗高精尖中心特聘研究员、中国生物物理学会科普工作委员会秘书长)
 
生命的类似物
 
什么是生命?
 
如果世界上没有病毒存在的话,上面这个问题的答案就很简单了--生命都是由细胞构成的。无论是单细胞的细菌、古菌、真菌,还是多细胞的绝大多数动植物,它们的生命活动都离不开细胞这个基本单元。
 
细胞的意义在于,它将"生命"这个概念圈在了细胞膜这样一道"围墙"里:墙内生机盎然,蛋白质催动着千万种生化反应,吸收利用能量,合成分解生物分子,维护复制遗传信息,有序度不断增加;墙外的世界则是生命的荒原,能量从高峰流向低谷,无序度不断增加。
 
 
然而,病毒的存在给科学家们出了一道难题,让生命的定义变得模糊不清,因为它既像是生命,又不像是生命。
 
首先,从构成上来讲,病毒像所有细胞生命一样是由蛋白质、核酸、磷脂这些生命分子组成的。这就意味着它们也是高度有序的存在,是消耗能量才能生成的产物。
 
其次,病毒也像细胞一样利用核酸分子来保存遗传信息。有些种类的病毒利用脱氧核糖核酸(DNA)作为遗传物质,有些则是用核糖核酸(RNA)作为遗传物质;有些病毒种类利用的核酸是单链,有些则是双链。相比之下,细胞则要统一得多,无论是什么生命形式的细胞,遗传物质都是双链DNA,而RNA大体上只作为从DNA到蛋白质的中间环节而存在。
 
甚至,病毒也有自己的"围墙",以保持自己这个生命世界的独立完整。包围细胞的围墙各式各样,但一定都会具有由磷脂分子组成的细胞膜,上面还插有不少蛋白质,起着物质通道或信号探测器的作用。病毒的围墙更是千差万别,但与细胞正相反的是,一定都会有一层完全由蛋白质分子组成的壳,称为衣壳。相对于柔软、流动的细胞膜而言,病毒的蛋白衣壳是坚实而固定的,还常常会搭建成正二十面体或螺旋体等结实的几何构型。
 
 
静止的河流
 
尽管有着如此之多的相似之处,但病毒与细胞还是有一些本质上的差异。其中最重要的一点就在于能量的流动性上:如果说细胞是流动的生命,那么病毒只能算是静止的河流。
 
为什么这么说呢?让我们回到"什么是生命"这个问题上来,有人说:生命就是活的东西。那么再追问一句:什么算是"活"呢?显然,能否运动不是一个标准。不要说植物这些基本不会运动的生物,就连动物之中也有很多物种是一生固定不动的。但是,不管是什么生命形态的细胞,它的"围墙"之内一定是活的。
 
细胞会直接利用葡萄糖这样的能量物质,或者像植物一样获取光能,然后再利用这些能量完成千千万万不同的生物化学反应。一个小小的细胞里,小到两三个原子组成的氧分子与二氧化碳,大到数以万计的原子组成的蛋白质或核酸分子,它们都在不停地分解合成,再分解,再合成,周而复始,生生不息。
 
 
哲学家总是说:你不可能两次跨过同一条河流。生物学家则会说:你不可能两次看到同一个细胞。因为此细胞非彼细胞:上一次看到的细胞里的分子大都已经分解消失,又被一模一样的新合成出来的分子所取代了。这是一个消耗能量的过程,也是生命所谓"活"的实质所在。
 
从这个意义上来讲,病毒是"死"的。
 
病毒只是把承载遗传信息的核酸分子,以及少量对启动复制过程有用的蛋白质分子,包裹在了一层蛋白质衣壳的硬壳之中而已。有些种类的病毒还会再在外面包上一层类似细胞膜的包膜,能够起到伪装自己的目的。
 
在病毒颗粒中,不存在正在进行的生物化学反应,没有能量的流动,也没有物质的合成分解,是一条"静止的河流"。
 
终极寄生者
 
病毒这样一个"死"的生命碎片,如果离开"活"的生命,那就永远只能保持"死"的状态。
 
纵使病毒有遗传信息,却没有复制遗传信息的分子机器,也没有生产更多衣壳蛋白的分子机器,也就没法组装出新的病毒颗粒来。但是,干这些活儿的分子机器在活细胞里都有。于是,病毒必须要入侵活细胞,利用活细胞的分子机器,以及能量和物质,才能生产出更多的病毒颗粒来。
 
不过,从进化的角度来看,病毒显然有着多种不同的进化起源,因为它们利用细胞的方式迥然不同。咱们不妨简单看看几种RNA病毒的不同骗术。
 
首先是正义单链RNA病毒。冠状病毒科就属此类,包括能够感染动物的冠状病毒,会引发我们普通感冒的温和的冠状病毒,以及导致了SARS、MERS和此次疫情的三种厉害的冠状病毒。它们的遗传物质都是一条长长的RNA单链,入侵细胞后扮演了信使RNA的角色,欺骗细胞以它们为模板来生产病毒的蛋白质,基本算是骗术中的小儿科了。
正义单链RNA病毒侵染细胞并复制的过程 | 图片来源:Nature Reviews, 2006,4:371-82
 
与正义单链RNA病毒相对应,自然就有负义单链RNA病毒,其中包括了很多可怕的病毒,比如狂犬病毒和埃博拉病毒。它们的遗传物质虽然也是RNA单链,但是如果直接拿来生产蛋白质的话,核糖体机器一定"读不懂"。因为它们的RNA单链相当于细胞信使RNA的互补链,无法直接翻译成蛋白质的肽链。所以这类病毒的RNA进入细胞后,要先通过病毒自己带进来的RNA聚合酶,生产出互补的正义链,才能诱骗细胞开始生产病毒蛋白。
 
最不客气的一类是极其特殊的正义单链RNA病毒,被称为逆转录病毒,其中就有艾滋病毒等严重危害人类健康的杀手。它们或许是觉得自己带的那点儿单链RNA直接用来生产的话效率太低,于是进化出了更复杂的骗术。
 
要知道,当细胞需要迅速提高某种蛋白的产量时,一个主要办法就是提高相应基因的转录水平,转录出更多的信使RNA送到细胞质中,让更多的核糖体同时开工。然而一个病毒颗粒中却只有一条RNA,仅靠它自己的话,建立病毒大军的事业得干到什么时候去啊?
 
逆转录病毒逆天改命,能够利用自带的逆转录酶,以自己的基因组RNA为模板,合成出对应的DNA来。这个过程就叫做"逆转录",因为它逆转了从DNA转录为RNA的"中心法则"。
 
最终,病毒制造的DNA会被送入细胞核,整合到宿主细胞自身的基因组中。如此一来,细胞就会源源不断地"主动"替病毒转录出更多信使RNA来,大大提升了生产新病毒的效率。这也是艾滋病人终身很难摆脱艾滋病毒的原因,因为就算能把所有艾滋病毒都清除掉了,它们的基因仍旧在部分身体细胞里潜伏着。
HIV的生活史 | 图片来源:维基百科
 
如果我们非要把病毒看作是一种生物,那么它就是彻头彻尾的寄生生物。一般的寄生生物往往只利用宿主的某种行为或身体的某个部分,而病毒利用的是宿主细胞的分子机器,甚至还能把自己的基因整合到宿主的基因组里。
 
毫无疑问,病毒配得上"终极寄生者"的称号。
 
病毒无毒 但是有害
 
病毒,病毒,是不是靠毒素让人生病的呢?
 
其实有很多致病细菌的确会释放一些有毒性的毒素小分子,令我们的部分身体机能被破坏,由此生病。反而"病毒"这名字是个大大的"冤假错案",因为病毒其实是无毒的,并不会直接生产什么毒性物质。
 
但是,病毒的杀伤力的确比细菌大得多。虽然病毒的"目标"仅仅是为了尽可能多地复制自己,可结果却是让细胞崩溃瓦解。
 
细胞被病毒侵染之后,能快速生产出数量众多的病毒颗粒,具体数目因病毒不同而差异巨大,从数十个到数十万个不等。无论数目多少,这些新病毒的生产过程都会把细胞自身的能量和物质储备耗尽。最终,当这些病毒从细胞释放出去时,也就导致了细胞膜的彻底破裂。
 
随着病毒在宿主体内的传播扩散,细胞一个接一个失去功能,死亡瓦解,宿主也就生病了。
 
 
比如以细菌为攻击目标的噬菌体,会造成细菌细胞的破裂和死亡。这种长得像外星飞船一样的病毒是生物学实验中细菌培养的大敌。再比如令人闻之色变的埃博拉病毒,会无差别地攻击各种人体细胞,令身体组织从内部瓦解,变得血肉模糊,所以它导致的疾病才会得名"出血热"。
 
当然,病毒也有其他很多危害健康的方式。比如肝炎病毒反复杀伤肝细胞之后,肝脏会产生类似于伤疤的组织,逐渐累积就导致了肝脏纤维化,最终使肝脏失去生理功能。
 
艾滋病毒则是专门侵害免疫系统中的重要卫士T细胞,通过杀死这些细胞让免疫系统瘫痪。所以有很多艾滋病人是由于免疫系统的失效而死于一些罕见的细菌或真菌感染。
 
还有一些病毒会导致宿主细胞癌变,从而危害人类健康。比如宫颈癌患者当中有90%以上都是由于人类乳头瘤病毒感染所导致的。
 
御毒有术
 
虽然病毒如此可怕,但细胞生命并非没有对付它们的办法。
 
病毒在地球上存在的历史已经很悠久了,很可能与细胞的历史一样悠久。可以说,它们是与各种细胞生命共同进化而来的,所以细胞生命也就有了各自对付病毒的奇妙办法。
 
细菌虽然只有一个细胞,不可能建立什么免疫系统,但是它们在进化中"学会"了将遭遇过的噬菌体的一部分DNA片段储存到自己的基因组中,称为CRISPR区域。未来如果在细胞质内检测到序列与CRISPR相匹配的核酸片段,就说明自己又被同样的噬菌体入侵了,于是会发动一种称为Cas9的酶,去篡改破坏噬菌体的DNA,也就打乱了噬菌体复制自己的生产计划。
 
 
实际上,CRISPR/Cas9这套系统已经被科学家们当成一种基因编辑技术而广泛应用了。
 
人体的免疫系统也有丰富的手段来对抗病毒。第一道防线是先天免疫,指的是细胞内部的各种机制,与细菌的抗病毒手段有类似之处。
 
第二道防线则是获得性免疫,也就是后天获得的免疫能力。如果我们的身体见过某种病毒,体内会产生相应抗体,能够识别病毒颗粒并把它们包裹起来,阻止它们对目标细胞的识别对接。
 
这就是我们需要打疫苗的原因。疫苗中是失去毒力的病毒,甚至只是病毒的一个小片段或是类似物,能够把一些可怕病毒的样貌提前"介绍"给我们的免疫系统认识,让免疫系统记住它们,并产生相应的抗体。
 
 
除了通过抗体中和病毒,免疫系统一旦发现有细胞已经被病毒侵染了,就会启动杀伤细胞的机制来清除这些被"污染"的细胞。然而这也是一把双刃剑,在冠状病毒引起的严重肺炎中,不少病人其实是死于自身免疫系统暴风骤雨般的强烈杀伤作用之下。
 
不死之身
 
有一句颇有哲理的话说:"你永远也叫不醒一个装睡的人。"因为他压根就是醒的,又如何能被叫醒呢?
 
对抗病毒的道理与之多少有些类似。病毒本就是一条静止的河流,是"死"的生命碎片,你又如何能杀死它呢?
 
实际上,回头看看细菌以及我们自身免疫系统对抗病毒的办法,无外乎两种:要么就是阻止它识别并入侵细胞,要么就是在细胞内阻止它利用细胞的资源去生产新的病毒颗粒。没有一种生物有办法破坏病毒的结构,甚至是直接杀死病毒。
 
于是,经过漫长进化历程中无休无止的"军备竞赛"之后,很多病毒往往会与宿主之间达成一种"和平共处"的平衡态。
 
比如能够造成普通感冒的鼻病毒(占病因的50%以上)和温和的冠状病毒(占病因的10%到15%),它们就会长期潜伏在我们的呼吸道中,只等我们的免疫力下降时就出来兴风作浪,但只要我们的免疫力恢复正常就又会被压制下去。
 
不过,除了免疫系统,现代人类手中还有药物。药物能杀死病毒吗?
 
很遗憾,答案同样是否定的。我们其实还没有任何一种药物能够致任何一种病毒于死地。
 
很多人生病了会求医生给开一些抗生素,认为抗生素能杀死所有病原体。但实际上,抗生素类的药物能杀死的只是细菌而已,有些也能杀死衣原体,但它们对病毒都是完全无效的。
 
目前上市销售的抗病毒药物采取的策略与我们的免疫系统一样,要么就是阻止病毒对细胞的入侵,要么就是在某个步骤上阻断细胞内的新病毒生产。正因为如此,这些药物对抗病毒的效果就没有抗生素杀灭细菌的效果那么好,很难做到立竿见影,往往只能在一定程度上抑制病毒的扩散。
 
此外,抗病毒的药物也不像抗生素那样具备广谱性。如果你被细菌感染,医生往往会直接开药,不会去探究你到底是被哪种细菌感染的,因为临床上常见的病菌大都能被主要的几种抗生素杀死。毕竟,无论哪种细菌,它都是细胞,有着总体上相似的生理机制。
 
病毒则不然,彼此之间的侵染机制和复制机制都差异极大。一种抗病毒药物的思路往往很难推广到其他种类病毒的研究中。这也导致了抗病毒药物的研究变得更加困难,药物的适用面也很窄。
 
万变不离其宗
 
抗病毒药物还面临一个困难,就是病毒的变异。
 
细胞中的核酸复制机器本就有一定的错误率,结果就是基因突变。或许,这是由于分子机器必然不可能精准;但这也有可能是进化选择的结果,特意保留了一定的出错率,因为只有出错才会产生突变,才有了进化和改变的可能。
 
病毒在身体内扩散传播的速度很快,在细胞中产生的新病毒颗粒又多,因此一代又一代不断复制核酸序列的过程中,也就迅速累积了很多突变。正因为如此,病毒有着远比动植物和细菌都要快的变异速度。
 
在病毒当中,像冠状病毒和艾滋病毒这样的RNA病毒变异速度尤其高。这是因为,细胞中并没有RNA序列复制所需的分子机器,要由RNA病毒自已提供。而进化选择的结果令这些RNA病毒保留了一台出错率极高的RNA复制机器,这样就会让它们的基因迅速突变,编码出来的蛋白质千变万化,从而逃避抗体的识别。
 
以艾滋病毒为例,它就是一种高速变异的病毒,以至于同一个艾滋病人身上的艾滋病毒竟然会有基因上的显著差异,出现不同的版本。正因为如此,我们的免疫系统很难锁定艾滋病毒,有些抗艾滋病毒的药物也会在临床应用中逐渐失效。
 
这种高速突变还会使得不同种类的病毒之间偶然出现类似的短小基因片段。这就像是两只猴子随意胡乱敲打键盘,总是有可能偶尔打出同一个单词来。最近有印度科学家对新型冠状病毒的基因组进行分析,就因此闹出了笑话,误以为基因中有来自艾滋病毒的片段。
 
不过,变异也并非无限的。艾滋病毒再怎么变异,也还是艾滋病毒,这是由于它的一些关键环节不能发生改变。一旦这些环节发生改变,病毒就无法再侵染细胞,或是无法复制了。如果能够抓住这些关键环节,就有希望找到抗病毒的药物。
 
对于冠状病毒来说,主蛋白酶就是它的一个关键环节。因为冠状病毒那一整条长长的正义RNA链上串着多个基因,生产出的蛋白质也就会串在一起,像是长长的一串糖葫芦。这串糖葫芦中的第一个叫做主蛋白酶,它就像是一把剪刀一样,能够把后面的蛋白质一个一个地切下来。如果有药物能够抑制主蛋白酶的活性,就有希望抑制冠状病毒的复制。
 
近期,中科院生物物理研究所和上海科技大学的饶子和院士/杨海涛教授团队已经成功获得了2019新型冠状病毒的主蛋白酶三维结构。这对其进一步的药物研发是有重要意义的。
 
 
在当前众多研究团队的药物筛选工作中,还发现吉利德公司一种抗埃博拉病毒在研药物瑞德西韦(Remdesivir)可能对新型冠状病毒有抑制效果。因为这种药物是核苷类似物,能够干扰病毒RNA链的合成,破坏病毒的遗传物质,理论上对于同样使用RNA承载遗传信息的新型冠状病毒应该会有作用。据报道,相应的临床实验将于2月3日在北京中日友好医院启动,只是实验全程仍需要数月时间。
 
无论如何,抗病毒药物的研究是一个艰难而漫长的过程。而药物在病毒疾病的治疗中往往也只能起到辅助性的作用。更为关键的因素,仍旧在于我们每个人自身免疫系统的强健程度,以及我们是否有着良好的卫生习惯和应对突发疫情的正确态度,把病毒阻挡在身体之外。
 
本文经授权转载自微信公众号"科学大院"。
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