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Remdesivir到底是不是治疗新型冠状病毒的“神药”?

 

Remdesivir是NUC抑制剂,通过干扰RdRp活性,阻止病毒合成
 
最初开发用于埃博拉病毒感染,但临床结果发现疗效不佳
 
早期研究发现,Remdesivir在体外可抑制多种冠状病毒病毒滴度,并具有抗新型冠状病毒活性
 
仅凭一个病例,无法判断Remdesivir是否有效,需要等待临床研究的结果来获得证据
 
2月5日下午,Remdesivir治疗2019新型冠状病毒感染的临床试验在武汉启动,两项研究将分别评估轻、中度和重症患者的安全性和有效性,研究执行严格的随机双盲试验。
 
撰文 | 储旻华
 
过去的两周里,武汉发生的新型冠状病毒(2019-nCoV)疫情牵动全国人民的心,也引发了全球关注。看着每日增加的确诊人数,有没有一个"特效药"来对付这个病毒成了大家最关心的问题之一。
 
1月31日,著名医学学术期刊《新英格兰医学杂志》(NEJM)在短篇报告栏目中报道了美国首例确诊新型冠状病毒肺炎患者成功治疗的病例[1],该患者在治疗过程中使用了吉利德(Gilead)公司的在研药物Remdesivir(瑞德西韦,开发代号GS-5734)。
 
2月2日,据一些公众号消息[2],Remdesivir将在中国开展针对2019-nCoV感染者的临床试验。《研发客》就此与吉利德取得联系,吉利德公司给予书面答复称,公司"已与中国卫生部门达成了协议,支持对2019-nCoV感染者开展两项临床试验,以确定Remdesivir作为冠状病毒潜在治疗手段的安全性和有效性。其中一项研究评估Remdesivir用于确诊感染2019-nCoV且已住院但未表现出显著临床症状(如,需要额外吸氧)的患者的治疗效果,另一项研究则评估Remdesivir用于出现较严重临床症状(如,需要吸氧)的确诊病患的疗效。这两项临床试验由中国研究人员牵头,均在武汉进行。吉利德无偿提供研究所需的药物,并为研究的设计和开展提供支持。预计临床试验的牵头研究单位将会在近期公布更多详细资料。"
 
关于临床试验用药的供应,吉利德表示,除了使用已有的库存外,"正在采取多种措施加快生产进度,增加供应,包括拓展了外部制药合作伙伴网络,以加快原材料的采购,原料药和药品的生产;同时,我们开始在内部制造Remdesivir,以作为外部生产网络产能的补充。"
 
2月5日,《健康报》披露[9],Remdesivir治疗2019-nCoV感染的临床研究已经于当日下午由中日友好医院的王辰、曹彬团队在武汉市金银潭医院宣布启动。据《健康报》,该试验将按计划入组轻、中症患者308例,重症患者453例。中日友好医院曹彬教授介绍说,这项研究将执行严格的随机双盲试验,以评价瑞德西韦在新冠状病毒性肺炎的疗效和安全性。
 
在疫情下,Remdesivir为大家带来疾病迅速治愈的希望。那么Remdesivir究竟是不是治疗新型冠状病毒的"神药"呢?
 
原为治疗埃博拉病毒感染而研发
 
Remdesivir是什么药物?作用机制又是什么?
 
2016年3月,美国陆军传染病医学研究所(USAMRID)和吉利德合作在Nature上发表了题为Therapeutic efficacy of the small molecule GS-5734 against Ebola virus in rhesus monkeys 的重磅论文[3],详细阐述了Remdesivir的作用机制、恒河猴动物研究以及体外抗埃博拉病毒效果。
 
根据该文献,Remdesivir是小分子抗病毒药,为腺嘌呤C-核苷核糖类似物(NUC)抑制剂的单磷酰胺酸盐前药。NUC抑制剂可干扰细胞内活性三磷酸代谢物(NTP)的合成代谢,从而干扰病毒RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp)的活性,起到抗RNA病毒的效果。体外研究显示,Remdesivir可抑制多种人类RNA病毒病原体的复制,包括埃博拉病毒(EBOV)、呼吸道合胞病毒(RSV)、胡宁病毒(JUNV)、沙拉热病毒(LASV)和中东呼吸综合征病毒(MERS),不过对甲病毒(CHIV)和逆转录病毒(VEEV和HIV-1)则几乎没有活性(见下图)。
在恒河猴上开展的适应性设计研究结果显示,Remdesivir有很好的抗埃博拉病毒效果。每日一次10mg/kg静脉注射Remdesivir,连续12天,可大大抑制埃博拉病毒复制到检测水平以下,且保护感染动物100%存活。
 
迅速启动的临床因结果不佳而止
 
为应对2013年开始的西非埃博拉疫情,在美国国立过敏与传染病研究所(NIAID)的支持下,Remdesivir迅速推向了临床,在美国和刚果开展了随机对照的II/III期临床研究,测试4个药物(Remdesivir、MAb114、REGN-EB3和Zmapp)用于埃博拉病毒感染患者的疗效[4]。该研究可在ClinicalTrails.gov上查到,登记号为NCT03719586。
 
据《纽约时报》2019年8月的报道[5],研究结果显示,其中两款药物--Regeneron的REGN-EB3(三个单抗的鸡尾酒)和NIH开发的mAb-114(从幸存者的血液中分离出的单抗)显示出良好的疗效。接受REGN-EB3和mAb-114治疗的患者,死亡率分别为6%和11%。而与之相对应,另外两款药物Remdesivir和ZMapp(Mapp开发,包括3个单抗)治疗后的死亡率是33%和24%。
 
因为疗效不佳,吉利德停止了Remdesivir治疗埃博拉病毒感染的临床开发。
 
治疗冠状病毒感染的尝试
 
随着一些严重的冠状病毒(CoV)感染性疾病的出现,如严重急性呼吸综合征(SARS)和中东呼吸综合征(MERS),吉利德开展了Remdesivir用于抗冠状病毒感染的早期研究,研究结果于2018年发表[6]。
 
研究结果显示,Remdesivir可以在体外(HAE培养体系)抑制多种冠状病毒病毒滴度,包括SARS-CoV和MERS-CoV(见下图)。
而基于这些早期研究,在中国出现新型冠状病毒(2019-nCoV)疫情后,吉利德尝试重新定位Remdesivir,用以治疗这个新出现的冠状病毒。该公司发表声明称,"正在与美国和中国的科研人员和临床专家就武汉新型冠状病毒疫情以及Remdesivir在治疗上潜在用途进行积极的讨论。"
 
Remdesivir治疗新冠肺患者实例
 
2月4日,中科院武汉病毒研究所肖庚富、胡志红及军事医学科学院毒物药物研究所钟武作为共同通讯作者在 Cell Research 杂志在线发表题为Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro [8]的研究论文。研究评估了七种抗病毒药物对2019-nCoV的细胞毒性,发现remdesivir在病毒进入后起效,且在Vero E6细胞中针对2019-nCoV的EC90值为1.76μM,表明在NHP(非人灵长类)中可能达到其工作浓度。该研究证明了remdesivir体外抗2019-nCoV的效果。
 
不过,真正引发大家兴趣、将Remdesivir推向"神坛"的,是本文开头提到的发表在NEJM短篇报告栏目上美国首例确诊新型冠状病毒肺炎患者的病例。据报告,患者在患病第11天(住院第7天)晚上通过同情用药接受了Remdesivir治疗,次日临床状况就有了极大的改善,停止了吸氧治疗,氧饱和度提高,双下肺的水泡音消失,食欲也出现好转,除了间歇性干咳和流涕外,无其他临床症状。
 
重新梳理了一下患者的病程、治疗和检查结果,列表如下:
从该表可以看出,自就诊后,患者的病毒载量一直呈下降趋势(Ct为循环阈值,Ct值越低代表病毒载量越高),且病毒载量的下降早于Remdesivir的使用。不过在发病第11日晚给予Remdesivir后,第二天患者的体温恢复正常,临床症状也得到改善,且鼻咽部拭子核酸检测呈阴性结果。
 
仅凭一个病例,无法判断患者症状改善是否与Remdesivir的使用有关,且急性病毒感染通常都具有自限性。因此,Remdesivir究竟是不是"神药",需要等待临床研究的结果来获得证据。
 
而在特效药物出现之前,目前各地医疗机构普遍采取对疑似患者尽早筛查、隔离,对重症患者予以支持治疗,包括吸氧、抗病毒药物、经验性抗菌药物、糖皮质激素等,帮助患者缓解症状,也已经取得了很好的疗效。截至2月5日,治愈人数已达901人。相信未来会有更多的患者成功治愈。
 
 
参考资料
 
[1] Michelle L. Holshue et al., (2020), First Case of 2019 Novel Coronavirus in the United States, NEJM, DOI: 10.1056/NEJMoa2001191
 
[2] http://mp.weixin.qq.com/s/EESPqlt0AGvec0FSMWgvZQ
 
[3] Warren TK, Jordan R, Lo MK, Ray AS, Mackman RL, Soloveva V, et al. (March 2016). "Therapeutic efficacy of the small molecule GS-5734 against Ebola virus in rhesus monkeys". Nature. 531 (7594): 381-5. Bibcode:2016Natur.531..381W. doi:10.1038/nature17180. PMC 5551389. PMID 26934220.
 
[4] http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03719586?term=Remdesivir&draw=2&rank=1
 
[5] http://www.nytimes.com/2019/08/12/health/ebola-outbreak-cure.html
 
[6] Agostini M L , Andres E L , Sims A C , et al. Coronavirus Susceptibility to the Antiviral Remdesivir (GS-5734) Is Mediated by the Viral Polymerase and the Proofreading Exoribonuclease[J]. mBio, 2018, 9(2):e00221-18.
 
[7] http://www.fiercebiotech.com/biotech/gilead-mulls-repositioning-failed-ebola-drug-china-virus?mkt_tok=eyJpIjoiT0dabE1HWTBZV0pqWmpSayIsInQiOiJVVkNKVVNYVWdjbEFCaGFONzV3NUVlK3drTHBkVjNkVU5YdllwMXI0NThHUUZnR1UyV3o1R28xWmVKRGtlc3k5amoxVWsyVmhHSFI4WmNKUE1PZ3kxaTFha09RTFNwcDJPditTaG1qZ2pieCtlcW5wMHZFRHAzeHB2XC9JRnlQbUkifQ%3D%3D&mrkid=1012166
 
[8] Wang, M., Cao, R., Zhang, L. et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res (2020). http://doi.org/10.1038/s41422-020-0282-0
 
[9] http://mp.weixin.qq.com/s/fevRtraj3yKsXa5cOBRTUQ
 
本文经授权转载自微信公众号"研发客"。
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